Doc. MUDr. Emil Martinka, PhD
Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n. o., Ľubochňa
Abstrakt. Dostupné klinické dôkazy naznačujú, že intermitentné lačnenie (IF) vrátane time-restricted eating môže u vybraných pacientov zlepšiť niektoré parametre metabolického zdravia (telesnú hmotnosť, glykémiu/inzulínovú senzitivitu a časť kardiometabolických rizikových markerov), pričom účinok často súvisí aj s energetickým deficitom, kvalitou stravy a cirkadiánnym načasovaním jedál. Dáta o znížení „subklinického“ zápalu sú heterogénne (zmeny niektorých biomarkerov sa pozorujú, no nie konzistentne naprieč štúdiami). IF môže navodiť fyziologický „metabolický switch“ smerom k vyššej oxidácii tukov/ketóze, avšak zachovanie svalovej hmoty nie je automatické a vyžaduje adekvátny príjem proteínu a silový tréning. Mechanisticky, IF aktivuje dráhy spojené so stresovou adaptáciou a autofágiou, no priame klinické dôkazy o tkanivovej autofágii u ľudí sú obmedzené. Údaje o neuroprotekcii, nálade a spánku sú sľubné, ale zatiaľ nejednoznačné a výrazne individuálne. IF nie je univerzálne riešenie; výber protokolu, cieľov a bezpečnostných opatrení má byť individualizovaný, so zvýšenou opatrnosťou a často aj s medicínskym dohľadom u rizikových skupín (najmä pri antidiabetickej liečbe s rizikom hypoglykémie, v gravidite, pri poruchách príjmu potravy a u krehkých pacientov s podhmotnosťou.
Kľúčové slová: intermitent fasting, pôst, lačnenie, autofagia, metabolické účinky
Abstract. Available clinical evidence suggests that intermittent fasting (IF), including time-restricted eating, may improve certain parameters of metabolic health in selected patients (body weight, glycemia/insulin sensitivity, and some cardiometabolic risk markers). The effect is often also related to energy deficit, diet quality, and circadian timing of meals. Data on the reduction of “subclinical” inflammation are heterogeneous (changes in some biomarkers are observed, but not consistently across studies). IF may induce a physiological “metabolic switch” toward increased fat oxidation/ketosis; however, preservation of muscle mass is not automatic and requires adequate protein intake and resistance training. Mechanistically, IF activates pathways associated with stress adaptation and autophagy, but direct clinical evidence of tissue autophagy in humans is limited. Evidence regarding neuroprotection, mood, and sleep is promising but currently inconclusive and highly individual. IF is not a universal solution; the choice of protocol, goals, and safety precautions should be individualized, with increased caution and often medical supervision in high-risk groups (especially in patients on antidiabetic therapy with risk of hypoglycemia, during pregnancy, in individuals with eating disorders, and in frail underweight patients).
Keywords: intermittent fasting, fasting, starvation, autophagy, metabolic effects
Úvod
Stravovanie sa v moderných spoločnostiach je charakteristické častým príjmom potravy počas dňa, často presahujúcim 14–16 hodín denne. Tento stravovací model u mnohých jedincov (najmä pri nadbytku energie, inzulínovej rezistencii a večernom príjme) vedie ku chronickému postprandiálnemu metabolickému stavu, sprevádzanému dlhodobo zvýšenou hladinou glukózy, zvýšenou sekréciou inzulínu, potlačením lipolýzy a obmedzeným využívaním vlastných tukových zásob. Chronická hyperinzulinémia je súčasťou komplexného mechanizmu, ktorý podporuje lipogenézu, ektopické ukladanie tuku, rozvoj inzulínovej rezistencie, čím významne prispieva k progresii obezity, metabolického syndrómu a ním indukovaných ochorení vrátane diabetes mellitus 2. typu (1–3).
Intermitentné lačnenie
Intermitentné dobrovoľné (cielené) lačnenie (intermittent fasting, IF) resp. prerušované lačnenie / pôst, predstavuje návrat k fyziologickému striedaniu období príjmu potravy a lačnenia, ktoré bolo pre človeka evolučne prirodzené. Na rozdiel od kontinuálnej kalorickej reštrikcie IF vytvára opakované obdobia nízkeho príjmu energie a nízkej inzulinémie, čím môže aktivovať pôstom podmienené adaptačné mechanizmy ako sú zvýšená lipolýza, ketogenéza a signalizácia AMPK – mTOR, aj bez potreby nepretržitého každodenného kalorického obmedzenia (4, 5). Klinické metabolické benefity IF sú však často aspoň čiastočne sprostredkované celkovým energetickým deficitom a zmenou telesnej hmotnosti. Tabuľka 1 sumarizuje najčastejšie formy IF s dĺžkou lačnenia a časovým oknom pre príjem potravy.
Tabuľka 1. Najčastejšie formy intermittent fasting
| Forma IF | Charakteristika | Poznámka |
| 16:8 | 16 hodín pôst, 8 hodín časové okno pre príjem potravy | Najlepšia udržateľnosť |
| 18:6 | Dlhší náročnejší pôst. 18 hodín pôst, 6 hodín časové okno pre príjem potravy | Potenciálne väčší metabolický efekt, väčší posun ku ketogenéze, avšak vyššia náročnosť; klinický benefit závisí od tolerancie |
| Warrior diet 20:4 | Dlhší a náročnejší pôst | Potenciálne väčší metabolický efekt, väčší posun ku ketogenéze, avšak vyššia náročnosť; klinický benefit závisí od tolerancie |
| 5:2 | 2 dni výrazná reštrikcia príjmu potravy | U niektorých ľudí riziko prejedania |
| „Alternate-day fasting (ADF)“ | Striedanie dní pôstu a príjmu potravy | Nevhodné pri DM2T na inzulíne |
IF – intermittent fasting, DM2T – diabetes mellitus 2. typu,
Metabolické fázy lačnenia (fyziologický kontext)
Počas lačnenia metabolizmus prechádza viacerými fázami, počas ktorých sa energetický metabolizmus postupne a do veľkej miery posúva od využívania energie z glukózy prijatej v potrave k energii získavanej z mastných kyselín a ketolátok vlastných tukových zásob. Toto presmerovanie sa označuje ako metabolický „switch“, ktorý nastáva pri pôste a ku ktorému dochádza po vyčerpaní zásob glykogénu. Schopnosť organizmu prepínať medzi jednotlivými zdrojmi energie sa označuje ako metabolická flexibilita a je vlastnosťou metabolického zdravia. Ak má organizmus dobrú metabolickú flexibilitu, metabolický switch nastane ľahšie a rýchlejšie a naopak, ak je prítomná inzulínová rezistencia resp. metabolický syndróm, prepnutie je pomalšie a menej efektívne.
Metabolický switch je sprevádzaný poklesom inzulinémie a zvýšenou oxidáciou tukov. Pri opakovanom a dlhodobejšom praktizovaní IF sa metabolická flexibilita zlepšuje, telo sa „učí“ efektívnejšie využívať tuky. Môže viesť k zlepšeniu inzulínovej senzitivity, k poklesu triglyceridov, viscerálneho tuku a HbA1c. Aktivácia autofágie a potenciálne neuroprotektívne účinky sú mechanisticky dobre podložené, avšak u ľudí zostáva úroveň klinických dôkazov zatiaľ limitovaná. Komplexný prehľad zmien počas lačnenia sumarizuje tabuľka 2.
Absorpčná fáza (<4 hodiny po jedle). Po príjme potravy dochádza k vzostupu glykémie a následne k zvýšenej sekrécii inzulínu so súčasnou supresiou glukagónu. Glukóza prijatá v potrave je dominantným zdrojom energie. Zvýšená hladina inzulínu podporuje ukladanie glukózy v pečeni vo forme glykogénu, stimuluje lipogenézu a inhibuje lipolýzu a oxidáciu mastných kyselín. Ide o fyziologický anabolický stav, sprevádzaný prechodným poklesom inzulínovej senzitivity (6,7).
Tabuľka 2. Metabolické fázy počas lačnenia
| Fáza | Čas odposledného jedla | Dominantný zdroj energie | Hlavné hormonálne zmeny | Klinický význam |
| Absorpčná | 0–4 hod. | Exogénna glukóza | ↑ inzulín↓ glukagón | Anabolický stav (lipogenéza, glykogenéza) |
| Postabsorpčná | 6 – 12 hod. | Pečeňový glykogén (GGL) | ↓ inzulín ↑ glukagón(↑) kortizol (mierne) | Glykogenolýza (GGL)Začína stúpať lipolýza a glukoneogenéza (GNG) |
| Skorý pôst | 12–24 hod. | MK, endogénna glukóza (GNG, GGL) | ↓↓ inzulín↑↑ glukagón↑ kortizol (podieľa sa na udržiavaní GNG)↑ STH | Glukoneogenéza (GNG)Glykogenolýza (GGL)LipolýzaZačiatok ketogenézyMetabolický „switch“ 1 |
| Stredne dlhýpôst | 1- 3 dni | Ketolátky ↑↑(mozog už využíva cca 30–50 % energie z ketolátok) | ↓↓↓ inzulín ↑↑ glukagón↑ FGF21↑/↔ kortizol↑↑ STH | Ketogenéza výrazne stúpaPostupne sa rozvíja „protein sparing effect“ a útlm proteolýzy2Autofágia3 |
| Dlhý pôst | > 3 dni | Ketolátky ↑↑↑Mozog – 60-70% energie poskytujú ketolátkyÚsporný energetický výdaj | ↓↓↓ inzulín↑↑ glukagón↑↑ STH4↓T3 (úsporný Mechanizmus, adaptácia šetrenia energie) | Stabilná ketóza„Protein sparing effect“ a útlm proteolýzy2↓Bazálny metabolizmus Autofágia3 |
| Prolongovaný pôst | > 5 dní | Ketolátky↑↑↑ | ↓↓↓ inzulín, ↑↑ glukagón↑↑ STH4 | Hlboká adaptácia na hladAutofágia3↑riziko elektrolytových zmien (najmä Na, K) |
pozn: Časové hranice a prechody medzi fázami sú individuálne, závislé od zásob glykogénu, ovplyvnené tréningom a inzulínovou senzitivitou
hod. – hodiny, MK – mastné kyseliny, STH – rastový hormón, FGF21 – fibroblastový rastový faktor 21 (hormonálny signál adaptácie na lačnenie), GNG – glukoneogenéza, GGL – glykogenolýza, 1 metabolický „switch“ – po vyčerpaní zásob glykogénu (typicky 18–24 hod., individuálne), 2prvých 24–48 hod. je proteolýza ešte zvýšená, 3autofágia začína už skôr (12–24 hod.), ale výraznejšia je po 24–36 hod. Nemusí stúpať lineárne – u ľudí nemáme presné kvantitatívne dáta, 4Rastový hormón je zvýšený, ale jeho efekt je tlmený nízkym IGF-1. Po 7–10 dňoch sa protein sparing znižuje a opäť narastá proteolýza
Postabsorpčná fáza (6 – 12 hodín po jedle). Glykémia a inzulinémia postupne klesajú. Dominantným zdrojom glukózy je pečeňová glykogenolýza. S poklesom zásob glykogénu mierne stúpa glukagón a postupne sa zvyšuje podiel glukoneogenézy na produkcii glukózy. Lipolýza a β-oxidácia mastných kyselín sa začínajú zvyšovať, ketogenéza je však ešte minimálna (8,9).
Skorý pôst (12–24 hodín). Pečeňový glykogén sa postupne vyčerpáva. Glukoneogenéza sa podieľa na produkcii glukózy približne 40–60 %. Významnú úlohu zohráva aj glukoneogenéza v obličkách, ktoré sa v tomto štádiu môžu na celkovej produkcii glukózy podieľať až 20 – 40 % v závislosti od individuálnych faktorov (10,11). Zvyšuje sa lipolýza, β-oxidácia a produkcia ketolátok. Nezávisle od redukcie telesnej hmotnosti sa pozoruje aj skoré zlepšenie inzulínovej senzitivity, jeho rozsah je však individuálny (4,12).
Stredne dlhý pôst (24–72 hodín). Pečeňový glykogén je prakticky vyčerpaný a hlavný zdroj endogénnej produkcie glukózy tvorí glukoneogenéza (≈80 %). Významne narastá β-oxidácia mastných kyselín a ketogenéza. Mozog začína postupne zvyšovať využívanie ketolátok (≈30–40 % energetických potrieb po 48 h). Aktivuje sa AMPK, inhibuje sa mTOR a experimentálne dáta naznačujú zvýšenie autofágie, presná dynamika u ľudí však nie je úplne kvantifikovaná. Stúpa FGF21 (fibroblastový rastový faktor 21) – hormonálneho signálu adaptácie na hladovanie (13,14). FGF21 je proteín produkovaný hlavne v pečeni, ktorý reguluje metabolizmus glukózy a tukov, zvyšuje citlivosť na inzulín, podporuje spaľovanie tukov a hrá úlohu pri hladovaní a energetickom strese.
Dlhý pôst (>3 dni lačnenia). Ketolátky sa stávajú významným zdrojom energie pre mozog (po 4–7 dňoch až 60–70 %). Inzulín zostáva nízky, glukagón relatívne zvýšený. Dochádza k čiastočnému „protein sparing“ efektu sprostredkovanému zvýšením rastového hormónu a adaptáciou CNS na ketolátky. Bazálny metabolizmus sa môže postupne znižovať. Glukoneogenéza pretrváva najmä pre erytrocyty a tkanivá závislé od glukózy.
Prolongovaný pôst (> 5dní lačnenia). Metabolizmus je adaptovaný na vysoký podiel oxidácie mastných kyselín a ketolátok. Strata svalových bielkovín je relatívne redukovaná v porovnaní s prvými dňami pôstu, nie však eliminovaná. Úroveň autofágie u ľudí nie je možné presne kvantifikovať, no dostupné dáta poukazujú jej zvýšenie.
Metabolický „switch“ a jeho význam.
Metabolický „switch“ predstavuje postupný prechod od dominantného využívania glukózy k zvýšenej oxidácii mastných kyselín a produkcii ketolátok, ku ktorému dochádza približne po 12–18 hodinách lačnenia (individuálne variabilne). Tento proces je primárne sprostredkovaný poklesom inzulinémie pri relatívne stabilnej glykémii a vzostupom glukagónu, čo vedie k aktivácii lipolýzy a ketogenézy.
Samotný metabolický switch predstavuje fyziologickú adaptáciu na nedostatok príjmu energie. Opakované dosahovanie tohto stavu v rámci prerušovaného pôstu (IF) môže – najmä pri súčasnom energetickom deficite – prispieť k zlepšeniu metabolickej flexibility, inzulínovej senzitivity a k redukcii viscerálneho a hepatálneho tuku. Redukcia telesnej hmotnosti však nie je inherentným cieľom metabolického switchu, ale potenciálnym dôsledkom celkového energetického deficitu.
Jedným z hlavných mechanistických cieľov IF je periodické dosahovanie metabolického switchu a zlepšenie metabolickej flexibility. Redukcia telesnej hmotnosti môže byť sekundárnym dôsledkom.
Reakcia kľúčových orgánov na lačnenie
Mozog postupne prechádza z využívania glukózy na ketolátky. Po 12–24 hodinách pôstu začína ketogenéza v dôsledku vyčerpanie pečeňového glykogénu po cca 12–18 hodínách lačnenia, nízkej hladiny inzulínu a vysokej hladiny glukagónu. Vzniká nadbytok acetyl-CoA z β-oxidácie MK, ktorého vstup do Krebsovho cyklu je limitovaný nedostatkom oxaloacetátu presmerovaného na glukoneogenézu. Po 24-48 hodinách je ketogenéza už funkčne významná a po približne 2-3 dňoch ketolátky pokrývajú 30-40 % energetických potrieb mozgu, klesá potreba glukoneogenézy z bielkovín, šetria sa aminokyseliny. Pri dlhšom pôste (> 3-5 dní) sa ketolátky stávajú dominantným zdrojom energie (60-70%) pre mozog (8,20). Spotreba glukózy je výrazne redukovaná a šetrí sa hlavne pre erytrocyty a dreň obličiek.
Srdce. Podobne srdce po nočnom lačnení a poklese inzulinémie preferenčne zvyšuje využívanie ketolátok, pričom mastné kyseliny zostávajú trvalo významným zdrojom energie (21,22).
Kôra obličky ako hlavný zdroj energie využíva mastné kyseliny – oxiduje ich β-oxidáciou. Významne sa podieľa na glukoneogenéze, a to najmä počas hladovania. Hlavnými substrátmi renálnej glukoneogenézy sú laktát a glutamín. Po približne 48-72 hodinách pôstu môže z obličiek pochádzať až 20–25% endogénnej produkcie glukózy (10,11). Dreň obličky, ktorá je relatívne hypoxická, využíva predovšetkým glukózu prostredníctvom anaeróbnej glykolýzy (23).
Pečeň počas skorého pôstu uvoľňuje glukózu mechanizmom glykogenolýzy a s úbytkom glykogénu zapája glukoneogenézu. Pri dlhšom pôste dochádza k oxidácii mastných kyselín a tvorbe ketolátok, ktoré zásobujú najmä mozog a srdce (8,20,23). Pečeň samotná ketolátky nevyužíva, ale exportuje ich ako alternatívny energetický substrát.
Hlavné metabolické účinky IF
Metabolické účinky IF možno rozdeliť do niekoľkých vzájomne prepojených oblastí.
Vplyv na energetický metabolizmus. Po približne 8–12 hodinách lačnenia dochádza k postupnému poklesu zásob pečeňového glykogénu. Aktivuje sa lipolýza v tukovom tkanive a β-oxidácia mastných kyselín (MK) v pečeni, pričom stúpa produkcia ketolátok (β-hydroxybutyrát, acetoacetát). Organizmus prechádza do tzv. „metabolic switch“, teda z prevažne glukózového metabolizmu na tukovo-ketónový metabolizmus (4,8). Čas prechodu závisí od zásob glykogénu, inzulínovej senzitivity a zloženia predchádzajúcej stravy.
Homeostáza glukózy a inzulínová senzitivita. Pri IF dochádza k poklesu glykémie nalačno, zníženiu postprandiálnej glykemickej variability a k redukcii HbA1c približne o 0,25–0,91 %, najmä u osôb s inzulínovou rezistenciou alebo prediabetom (24, 25). Súčasne klesá bazálna hladina inzulínu a zvyšuje sa citlivosť periférnych tkanív na inzulín (5). V niektorých štúdiách, najmä pri „early time-restricted feeding (eTRF)“, sa pozoruje zlepšenie inzulínovej senzitivity aj pri minimálnej zmene telesnej hmotnosti, čo naznačuje, že časovanie príjmu potravy môže mať metabolické účinky čiastočne nezávislé od redukcie hmotnosti.
Metabolizmus lipidov. IF vedie k poklesu plazmatických triglyceridov a k miernemu zlepšeniu lipidového profilu, charakterizovanému miernym poklesom LDL-cholesterolu a miernym vzostupom HDL-cholesterolu (17,26).
Hmotnosť a telesná kompozícia. Ak je IF sprevádzaný negatívnou energetickou bilanciou, dochádza k redukcii telesnej hmotnosti približne o 2–8 %, vrátane viscerálneho tuku, čo sa prejavuje zmenšením obvodu pása o 2 – 5 cm (27). Zachovanie svalovej hmoty pri IF je možné pri adekvátnom prijme proteínov a silovom tréningu; dáta o nadradenosti IF oproti kontinuálnej reštrikcii sú však nejednoznačné (28).
Hepatálny tuk. V pečeni počas prerušovaného hladovania dochádza k potlačeniu de novo lipogenézy (DNL) a k zvýšeniu β-oxidácie mastných kyselín, najmä v dôsledku poklesu inzulinémie a nižšej dostupnosti sacharidov (8). Obsah tuku v pečeni klesá už pri miernej redukcii telesnej hmotnosti, avšak zlepšenie steatózy sa pozoruje aj bez výraznej zmeny telesnej hmotnosti. Hoci je efekt závislý najmä od miery kalorického deficitu, tento nie je striktne nutnou podmienkou (18). Pri IF resp. TRF („time-restricted feeding“) dochádza k redukcii hepatálneho tuku aj bez kalorického deficitu – cez pokles inzulínu/redukciu sacharidov, zlepšenie citlivosti na inzulín, potlačenie de novo lipogenézy a zvýšenie oxidácie tukov (78-80).
V niektorých štúdiách sa pozorovala redukcia hepatálneho tuku aj bez výrazného kalorického deficitu, avšak veľkosť efektu je variabilná a závisí od celkového energetického príjmu.
Protizápalové a antioxidačné účinky. IF podľa niektorých štúdií a metaanalýz vedie k miernemu poklesu markerov chronického subklinického zápalu (CRP, IL-6, TNF-α, IL-8), výraznejšiemu pri súčasnom úbytku tukovej hmoty. Podľa iných štúdií sa súčasne znižuje oxidačný stres a zlepšuje mitochondriálna funkcia (19,29). U ľudí sú výsledky heterogénne, efekt je často sprostredkovaný úbytkom tuku. IF môže zlepšiť niektoré markery oxidačného stresu; pri markeroch zápalu sú výsledky heterogénne. Dôkazy o mitochondriálnej funkcii u ľudí sú limitované.
Kardiovaskulárne účinky. Pozoruje sa zníženie systolického krvného tlaku približne o 5–10 mmHg, zlepšenie variability srdcovej frekvencie a priaznivý vplyv na endotelovú funkciu a vaskulárnu reaktivitu (30, 31). Pokles TK je plausibilný, ale veľkosť efektu závisí od základného TK, redukcie hmotnosti, príjmu sodíka, alkoholu, spánku. U normotenzných jednotlivcov je efekt minimálny. Vplyv na endotel posudzovaný na základe menších a kratších štúdií.
Účinok na hormóny a reguláciu apetítu. Pri early time-restricted feeding (eTRF) je ranná hladina kortizolu a amplitúda jeho cirkadiánneho rytmu mierne zvýšená, čo sa interpretuje ako lepšie zosúladenie periférnych biologických hodín s centrálnym cirkadiánnym rytmom. V niektorých štúdiách bez známok maladaptácie, klinický význam neistý (32). Pri IF 16:8 sa neočakávajú klinicky významné trvalé zmeny katecholamínov; humánne dôkazy sú však limitované (16). Počas pôstu narastá pulzatilita sekrécie rastového hormónu (STH), najmä pri hladovaní dlhšom než 24–48 hodín; pri dennom IF je efekt menší. Hladiny IGF-1 klesajú výraznejšie až pri dlhšom hladovaní (15). Leptín klesá už počas prvých týždňov IF a paralelne s redukciou tukovej hmoty (33). Údaje o adiponektíne sú heterogénne; mierny vzostup sa pozoruje najmä pri dlhšom trvaní IF (34). Pri eTRF dochádza k rannému poklesu ghrelínu a vzostupu PYY, čo by mohlo korelovať s lepšou reguláciou apetítu (35). Údaje o GLP-1 sú u ľudí však zatiaľ limitované a efekt IF je slabší než pri liečbe agonistami GLP-1 (36).
Autofágia a IF
Autofágia ako centrálny adaptačný mechanizmus pôstu.
Autofágia predstavuje kľúčový mechanizmus bunkovej adaptácie na nedostatok živín a konzervovaný proces bunkovej recyklácie sprostredkovaný lysozómami, ktorého úlohou je odstránenie poškodených organel a proteínov a udržiavanie bunkovej homeostázy. Považuje sa tiež za centrálnu regulačnú platformu prepájajúcu signálne dráhy mTOR, AMPK, sirtuínov, p53 a inflammasómu (37-39). Je regulovaná predovšetkým prostredníctvom inhibície mTOR a aktivácie AMPK signálnej dráhy (37-39).
Tabuľka 3. Autofágia – mechanizmy a klinické implikácie
| Proces | Spúšťač | Funkčný význam | Potenciálny klinický efekt |
| Inhibícia mTOR | Nedostatok živín | Aktivácia autofágie | Metabolická flexibilita |
| Mitofágia (potenciálne) | Oxidačný stres | Odstránenie poškodených mitochondrií | Neuroprotekcia |
| Selektívna autofágia proteínov (potenciálne) | Poškodené proteíny | Bunková homeostáza | Anti-aging |
| Lipofágia | Nadbytok lipidov | Redukcia ektopického tuku | Zlepšenie NAFLD |
Autofágia pôsobí ako integračný uzol medzi metabolizmom, imunitnou odpoveďou, oxidačným stresom a bunkovým starnutím, čím vysvetľuje široké spektrum systémových účinkov IF. Pozn.: väčšina klinických efektov je zatiaľ podložená experimentálne
Presná časová dynamika autofágie u ľudí a jej význam nie je jednoznačne stanovená a veľa vychádza z extrapolácie. V posledných rokoch však pribúdajú aj štúdie u ľudí, ktoré naznačujú zmeny markerov autofágie (ULK1, LC3-II, p62, Beclin-1, LAMP-1, LAMP2, SQSTM1 a ďalšie) už po 12–24 hodinách lačnenia, pričom významnejší efekt by sa mohol prejavovať pri opakovanom alebo dlhšom pôste, avšak klinický význam týchto zmien zostáva nejasný, (11, 12, 37, 38). Porucha autofágie sa v experimente spája s akumuláciou poškodených proteínov, inzulínovou rezistenciou, neurodegeneráciou, imunopatológiou a metabolicky indukovaným chronickým subklinickým zápalom (metaflammation). Autofágia tlmí aktiváciu inflammasómu a produkciu IL-1β a je považovaná za jeden z mechanizmov ovplyvňujúcich bunkové starnutie (40). Autofágia je úzko prepojená s adipozitou; jej dysfunkcia vedie k poruche funkcie adipocytov a inzulínovej rezistencii. Mikrobiota moduluje autofágiu prostredníctvom krátkoreťazcových mastných kyselín (SCFA), ktoré ovplyvňujú črevnú bariéru a subklinický zápal (41).
Časovanie a význam autofágie
Pri procese autofágie zohráva kľúčovú úlohu stav aktivácie mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin). mTOR je hlavný bunkový senzor živín a rastových signálov, ktorý rozhoduje, či bunka bude rásť alebo recyklovať). Aktivuje sa pri dostatku glukózy a zvýšenej hladine inzulínu a pokiaľ sú k dispozícii aminokyseliny (hlavne leucín). Aktívny mTOR blokuje autofagiu a naopak, pokles mTOR autofágiu štartuje. AMPK (AMP-activated protein kinase), je senzor energetického stresu bunky. Aktivuje sa keď klesá ATP, narastá AMP, bunka má energetický deficit. Efekt aktívneho AMPK zvyšuje oxidáciu tukov, znižuje syntézu lipidov a proteínov, aktivuje autofágiu – priamo aktivuje ULK1, inhibuje mTOR. V stave nasýtenia je mTOR zvýšený a AMPK znížená, je autofagia vypnutá a naopak, v stave hladovania je mTOR znížený a AMPK zvýšená, je autofagia zapnutá. Autofágia je teda adaptívny mechanizmus prežitia, nie systémový „detox“ organizmu.
Tieto zmeny sa výraznejšie objavia až keď sa vyčerpá pečeňový glykogén (~12–24 h) a začne ketogenéza (~18–30 h). Priame dôkazy o časovaní autofágie u ľudí sú obmedzené a dostupné údaje naznačujú zvýšenie markerov po 24–36 hodinách pôstu
Krátkodobý pôst (16–24 h): naznačený nárast markerov autofágie (ULK1, LC3 konverzia, LC3-II, p62) v pečeni a kostrovom svale (>12–16 h) (experiment, aj malé humánne štúdie), podpora lipolýzy a ketogenézy (37).
Stredne dlhý pôst (2–3 dni): na základe experimentálnych modelov výraznejšia aktivácia autofágie aj v mozgu a srdci; zvýšená sekrécia STH chráni svalovú hmotu (15,38).
Dlhší pôst (≥3–5 dní): experimentálne údaje naznačujú apoptózu poškodených imunitných buniek a aktiváciu hematopoetických kmeňových buniek; humánne dôkazy sú však zatiaľ obmedzené (42).
Biologický význam autofágie pri IF
Autofágia znižuje oxidačný stres a zápal, zlepšuje inzulínovú senzitivitu a podporuje bunkové prežitie. Najpresvedčivejšie sú dôkazy o metabolických benefitoch IF (redukcia hmotnosti, zlepšenie inzulínovej senzitivity, pokles krvného tlaku) (8,19), zatiaľ čo priamy podiel autofágie na týchto účinkoch zostáva predmetom výskumu. Ďalej sa uplatňuje neuroprotekcia, kardiovaskulárna ochrana a potenciálne anti-aging účinky (38,40).
IF a črevná mikrobiota
Intermitentné lačnenie (IF) ovplyvňuje aj zloženie a funkciu črevnej mikrobioty. Niektoré štúdie naznačujú, že IF zvyšuje diverzitu črevných baktérií, ktorá je považovaná za marker zdravej mikrobioty (43,44). Dochádza k nárastu priaznivých bakteriálnych taxónov, najmä Akkermansia muciniphila, Lactobacillus a Bifidobacterium (45-47). Naopak, IF môže viesť k redukcii prozápalových baktérií, ako sú Desulfovibrio a zástupcovia čeľade Enterobacteriaceae, ktoré sa spájajú s endotoxémiou a metabolickým zápalom (50). Tieto prejavy boli pozorované v niektorých štúdiách, nie sú však konzistentné a sú závislé od zloženia stravy (vláknina, polyfenoly, lieky). Kauzalita neistá.
Akkermansia muciniphila sa spája so zlepšením integrity črevnej bariéry, znížením endotoxémie a zlepšením inzulínovej senzitivity (45). Rody Lactobacillus a Bifidobacterium produkujú krátkoreťazcové mastné kyseliny (SCFA – acetát, propionát, butyrát), ktoré sú kľúčové pre výživu kolonocytov, udržiavanie integrity črevnej bariéry, moduláciu imunitnej odpovede a tlmenie nízkostupňového zápalu („leaky gut“) (46,48).
Zvýšené zastúpenie rodu Prevotella sa spája s efektívnejším metabolizmom polysacharidov a vlákniny (49).
Účinky IF na psychiku a kognitívne funkcie
Kognitívne funkcie. Experimentálne štúdie na zvieratách a limitované humánne údaje naznačujú, že IF môže zlepšovať pamäť, učenie a pozornosť (51,52). Zvýšená produkcia ketolátok, najmä β-hydroxybutyrátu, poskytuje mozgu alternatívny, metabolicky stabilný a oxidatívne menej náročný substrát, čo môže prispievať k zvýšenej mentálnej bdelosti (53).
Neuroplasticita a neuroprotekcia. V experimentálnych modeloch IF stimuluje expresiu a uvoľňovanie brain-derived neurotrophic factor (BDNF), ktorý podporuje neurogenézu, synaptickú plasticitu a prežitie neurónov. Tento mechanizmus je spájaný s neuroprotekciou a potenciálnou ochranou pred neurodegeneratívnymi ochoreniami, ako sú Alzheimerova a Parkinsonova choroba, pričom dôkazy u ľudí sú zatiaľ prevažne nepriame (51,54).
Nálada a emočná stabilita. Niektoré klinické pozorovania a menšie štúdie poukazujú na zlepšenie nálady a zníženie symptómov úzkosti a depresie počas IF. Pravdepodobne ide o kombináciu hormonálnych zmien (pokles inzulínu, zvýšenie adiponektínu, stabilizácia cirkadiánneho rytmu kortizolu) a zníženia systémového zápalu (55,56).
Odolnosť voči stresu a autonómna regulácia. IF aktivuje miernu metabolickú stresovú odpoveď (hormesis), ktorá zvyšuje odolnosť mozgu voči oxidačnému a metabolickému stresu (51,57). Zlepšuje sa regulácia autonómneho nervového systému a variabilita srdcovej frekvencie, čo môže prispievať k lepšiemu zvládaniu psychickej záťaže (58).
Spánok a cirkadiánne rytmy. Časovo obmedzené stravovanie (time-restricted eating) môže priaznivo ovplyvniť cirkadiánne rytmy. Zlepšenie kvality spánku sa pozoruje najmä pri skoršom „feeding window“ (napr. 8:00–16:00), ktoré lepšie zosúlaďuje príjem potravy s endogénnym cirkadiánnym rytmom (18,59).
Potenciálne negatívne aspekty IF
U niektorých jedincov môže IF, najmä v adaptačnej fáze, viesť k podráždenosti, zhoršeniu nálady alebo problémom s koncentráciou. Pri nesprávnej aplikácii (extrémne dlhé hladovanie, prejedanie sa počas „feeding window“) môže IF prispievať k rozvoju alebo exacerbácii porúch príjmu potravy, čo si vyžaduje individuálny prístup a opatrnosť (60,61).
Historický a náboženský význam dobrovoľného cieleného lačnenia (pôstu)
Pôst má hlboké historické a náboženské korene naprieč civilizáciami. V Mezopotámii a starovekom Egypte bol súčasťou očistných rituálov pred náboženskými obradmi. V antickom Grécku a Ríme ho niektorí filozofi (napr. Pytagoras) odporúčali ako prostriedok sebakontroly a duševnej disciplíny; niektorí starovekí lekári považovali obmedzenie jedla za liečebný nástroj. (62).
V judaizme má pôst význam pokánia a duchovnej očisty, najmä počas Jom kipur – Dňa zmierenia (Lv 16 a Lv 23,27–32). Pôst je spojený s pokáním, zmierením a pokorou pred Bohom. V kresťanstve sa pôst etabloval ako príprava na veľké sviatky (napr. 40-dňový pôst pred Veľkou nocou, ktorý začína Popolcovou stredou), a je chápaný ako prostriedok pokory, pokánia, duchovnej obnovy, obrátenia srdca a posilnenia viery, vzťahu k Bohu a pripodobnenie sa Kristovi a hlbšie duchovné prežívanie tajomstva jeho obety. Biblické texty opisujú pôst tiež ako prostriedok duchovnej prípravy pred veľkou úlohou, ako bol pôst Ježiša Krista pred začiatkom verejného účinkovania (Mt 4,1–2, Hebr 10,10–14). V islame je pôst počas mesiaca Ramadán jedným z piatich pilierov viery a spája sa s duchovnou očistou a posilnením sebakontroly. V hinduizme a budhizme je pôst súčasťou duchovného tréningu, meditácie a odpútania sa od materiálneho sveta (63).
Možné klinické využitie intermitentného hladovania (IF)
Obezita a metabolický syndróm (MetS). IF môže viesť k redukcii telesnej hmotnosti, viscerálneho a hepatálneho tuku a k zlepšeniu inzulínovej senzitivity, krvného tlaku a lipidového profilu. Účinnosť IF je porovnateľná s kontinuálnou kalorickou reštrikciou (1–3).
Diabetes mellitus 2. typu (DM2T). IF môže zlepšiť glykemickú kontrolu a znížiť inzulínovú rezistenciu, avšak vyžaduje zvýšenú opatrnosť pri súbežnej farmakoterapii, najmä pri inzulíne a derivátoch sulfonylurey, z dôvodu rizika hypoglykémie (67,68).
Kardiovaskulárna prevencia. Pozorované sú priaznivé účinky na krvný tlak, lipidové spektrum, zápalové markery a endoteliálnu funkciu. Účinky sú najvýraznejšie u pacientov s metabolickým syndrómom (5,69).
Potenciálny neuroprotektívny efekt. Experimentálne a limitované klinické údaje naznačujú zlepšenie kognitívnych funkcií a možný protektívny efekt voči neurodegeneratívnym ochoreniam, najmä prostredníctvom ketolátok, BDNF a zníženia neuroinflamácie (70,71).
Limity a riziká IF
IF nie je vhodné pre deti a adolescentov, tehotné a dojčiace ženy, pacientov s aktívnymi poruchami príjmu potravy, pacientov s DM 1. typu, pacientov s DM2T na intenzifikovanej inzulínovej terapii, osoby s pokročilou krehkosťou (frailty), kachexiou, pacientov s pokročilým CKD, pacientov po nedávnej DKA alebo HHS, neliečené alebo dekompenzované závažné komorbidity (67,72)
U diabetikov na farmakoterapii existuje zvýšené riziko hypoglykémie, najmä pri inzulíne a SU. U niektorých pacientov môže IF viesť k prejedaniu sa počas „feeding window“ (68,73).
Vhodné formy IF pre pacientov s MetS a DM2T
IF 16 : 8 (5–6 dní/týždeň). Lačnenie 16 hodín (napr. od 15:00 do 07:00 nasledujúceho dňa – vynechá sa večera), príjem potravy počas 8-hodinového „okna“, t.j. od 07,00 do 15,00. Inou možnosťou je lačnenie od 19,00 do 11,00 hod nasledujúceho dňa – vynechávajú sa raňajky) a príjem potravy od 11.00 do 19,00. Ide o najjednoduchšiu a najudržateľnejšiu formu IF, vhodnú aj pre začiatočníkov. Zlepšuje glykémiu, inzulínovú senzitivitu, krvný tlak a redukuje viscerálny a hepatálny tuk (64,65).
IF 14 : 10. Miernejší režim vhodný pri vyššom riziku hypoglykémie, krehkosti alebo náročnom pracovnom režime. Stále podporuje „metabolic switch“ (glukóza → tuk) (74).
IF 18 : 6. Prísnejšia forma, vhodná len pre stabilných a skúsených pacientov bez rizikovej farmakoterapie.
Pacienti s DM by sa mali vyhýbať forme „Alternate-day fasting (ADF)“, veľmi krátkym oknám pre príjem potravy (4–6 h) obzvlášť ak sú liečení inzulínom alebo SU. Mali by sa tiež vyhýbať dlhým pôstom (>24 h) bez lekárskeho dohľadu. Tieto formy sú spojené s vyšším rizikom hypoglykémie, dehydratácie a nízkej udržateľnosti (68,75).
Tabuľka 4 Porovnanie jednotlivých foriem IF
| Režim IF | Typické časové okno pre príjem potravy | Mechanistické výhody | Klinické účinky (dôkazy) | Adherencia | Riziká / nevýhody | Vhodnosť pre pacientov |
| Early TRE (eTRF)Večerný pôst | napr. 07:00–15:00 | synchronizácia s cirkadiánnym rytmom, ↓ inzulín večer | zlepšenie inzulínovej senzitivity, TK, glykémie (stredná úroveň dôkazov) | nižšia | sociálne obmedzujúce | MetS, IR, DM2 (motivovaní pacienti) |
| Late TRE (lTRF)Ranný pôst | napr. 12:00–20:00 | jednoduchšia implementácia(sociálne praktickejšie) | mierne zlepšenie metabolických markerov (stredná) | vyššia | neskorý príjem kalórií | začiatočníci, pracujúci pacienti |
| 16:8 | 16 h pôst / 8 h jedlo | stabilný „metabolic switch“ | redukcia hmotnosti, TG, inzulínu (stredná–vysoká) | vysoká | prejedanie v okne | MetS, obezita |
| 14:10 | mierny režim | nižší stresový stimul | mierne metabolické zlepšenie (stredná) | veľmi vysoká | slabší efekt | „frailty“, starší pacienti |
| 18:6 | pokročilý režim | výraznejší ketogénny efekt | potenciálne väčší úbytok tuku (limitované) | nízka | hypoglykémia u rizikových pacientov s diabetes mellitus | skúsení pacienti |
| ADF (alternate-day fasting) | striedanie dní | výrazná metabolická stimulácia | výrazné chudnutie (stredná) | nízka | hypoglykémia, nízka udržateľnosť | selektované prípady pod dohľadom |
| >24 h pôst | dlhý pôst | silná aktivácia AMPK/autofágie | experimentálne benefity | veľmi nízka | dehydratácia, elektrolyty | len medicínsky dohľad |
pozn.: Klinické účinky sú vo veľkej miere sprostredkované redukciou hmotnosti a energetickým deficitom, Individuálna odpoveď je variabilná (genetika, mikrobiota, chronotyp). eTRF = early time-restricted feeding, lTRF = late time-restricted feeding, Úroveň dôkazov: nízka = pilotné / experimentálne; stredná = malé RCT; vysoká = meta-analýzy RCT, MetS – metabolický syndróm, IR – inzulínová rezistencia, DM2 – diabetes mellitus 2. typu
Tab. 5 Praktický mini-algoritmus
| Priebeh pôstu |
| Štart: 2–3 dni / týždeň IF 16 : 8 → po 1–2 týždňoch zvýšiť na 4 – 6 dní/týždeň |
| Stravovacie okno: 2-3 jedlá, bielkoviny 1,0–1,2 g/kg, vláknina 25–30 g/deň, obmedziť večerný príjem potravy |
| Farmakoterapia: úprava liečby individuálne; inzulín/SU často redukovať až ukončiť; pri SGLT2i zvýšená pozornosť hydratácii a riziku ketózy, zvážiť dočasné prerušenie pri dlhodobom lačnení/chorobe (4,5) |
| Monitoring: SMBG alebo CGM (prvé 2–4 týždne), TK, hmotnosť, obvod pása, pri glykémii <4,0 mmol/l pôst ukončiť |
| Cieľ: Metabolický switch + redukcia viscerálneho a hepatálneho tuku. Redukcia hmotnosti je benefit, nie nutná podmienka (1). |
| Príprava na pôst a režim počas pôstu: Pred pôstom by strava mala obsahovať: dostatok bielkovín (vajcia, ryby, hydina), zdravé tuky (olivový olej, orechy, semená), komplexné sacharidy a zeleninu s nízkym GI |
| Počas pôstu je nutná adekvátna hydratácia (voda, nesladený čaj, káva bez cukru). Pri zhoršení subjektívneho stavu je potrebné pôst ukončiť a prehodnotiť vhodnosť režimu (76). |
| Ukončenie pôstu a refeeding. Po pôstoch >24 h je potrebné ukončovať pôst postupne. V úvode sa odporúča jesť malé porcie, ľahko stráviteľnú stravu, obmedzenie hrubej vlákniny* |
*Po dlhšom hladovaní je črevná motilita a produkcia enzýmov znížená a existuje teoretické riziko refeeding syndrómu – vyššie pri malnutrícii, alkoholizme, frailty, onko, anorexii; po 24 h skôr GI diskomfort než refeeding syndróm (77). Nevhodné sú veľké porcie, mastné jedlá, alkohol, rafinované sacharidy a ultra-spracované potraviny.
Súhrn
Dostupné klinické dôkazy naznačujú, že intermitentné lačnenie (IF) vrátane time-restricted eating môže u vybraných pacientov zlepšiť niektoré parametre metabolického zdravia (telesnú hmotnosť, glykémiu/inzulínovú senzitivitu a časť kardiometabolických rizikových markerov), pričom účinok často súvisí aj s energetickým deficitom, kvalitou stravy a cirkadiánnym načasovaním jedál. Dáta o znížení „subklinického“ zápalu sú heterogénne (zmeny niektorých biomarkerov sa pozorujú, no nie konzistentne naprieč štúdiami). IF môže navodiť fyziologický „metabolický switch“ smerom k vyššej oxidácii tukov/ketóze, avšak zachovanie svalovej hmoty nie je automatické a vyžaduje adekvátny príjem proteínu a silový tréning. Mechanisticky, IF aktivuje dráhy spojené so stresovou adaptáciou a autofágiou, no priame klinické dôkazy o tkanivovej autofágii u ľudí sú obmedzené. Údaje o neuroprotekcii, nálade a spánku sú sľubné, ale zatiaľ nejednoznačné a výrazne individuálne. IF nie je univerzálne riešenie; výber protokolu, cieľov a bezpečnostných opatrení má byť individualizovaný, so zvýšenou opatrnosťou a často aj s medicínskym dohľadom u rizikových skupín (najmä pri antidiabetickej liečbe s rizikom hypoglykémie, v gravidite, pri poruchách príjmu potravy a u krehkých pacientov s podhmotnosťou (29,64,70).
TS: dr. Boris Skalka
Facta Medica
redakcia PremiumNews
