Chronická myelocytová leukémia (CML) je forma rakoviny krvných buniek, ktorá môže zasiahnuť ľudí v každom veku, no vďaka moderným liečebným postupom je dnes oveľa lepšie zvládnuteľná než kedykoľvek predtým. Bola prvým opísaným typom leukémie vôbec. Pod označením leukémia sa však neskrýva len jedno, ale celý rad ochorení, pričom jednotlivé podkategórie sa líšia v prognóze i v spôsobe liečby.
Chronická myelocytová leukémia je typom rakoviny krvných buniek.
Leukémie delíme podľa ich agresivity a typu postihnutej bunky.
Podľa agresivity leukémie rozdeľujeme na akútne a chronické. Termín “chronická” poukazuje na skutočnosť, že ochorenie má pozvoľný priebeh.
Pacient nemusí mať žiadne príznaky aj niekoľko rokov. Druhé delenie leukémií vychádza z typu postihnutých bielych krviniek.
Dá sa povedať, že v princípe rozlišujeme štyri typy leukémií, a to:
1. akútnu myeloblastovú leukémiu
2. akútnu lymfoblastovú leukémiu
3. chronickú myelocytovú leukémiu
4. chronickú lymfocytovú leukémiu
Na rozdiel od iných druhov rakoviny, ktoré vznikajú na jednom mieste, ako napríklad rakovina prsníka v prsníku, či rakovina prostaty v prostate, a potom sa šíria (metastázujú), u pacientov s leukémiou sú rakovinové bunky v dôsledku normálnej cirkulácie v krvnom obehu prítomné v celom tele už na začiatku diagnózy.
Štádium sa určuje označením jeho fázy
Preto sa prognóza neurčuje podľa rozsahu ochorenia a jeho štádium sa určuje označením jeho „fázy“, teda chronickou, akcelerovanou a blastickou, známou aj ako fázou blastickej krízy. Väčšina pacientov býva diagnostikovaná v chronickej fáze.
Chronická myelocytová leukémia, známa aj pod skratkou CML, je častou leukémiou v dospelom veku. Tvorí 15 – 20 % prípadov všetkých leukémií, s výskytom 1-1,5 prípadu na 100-tisíc obyvateľov a rok. Ročne na Slovensku pribudne 60 nových pacientov s CML.
Ochorenie postihuje o niečo častejšie mužov. Nie je dedičná a pravdepodobne nesúvisí ani s životným štýlom či vonkajším prostredím. Dosiaľ neboli opísané ani rasové alebo geografické predispozície pre CML.
Výskyt ochorenia narastá s vekom. Najčastejšie postihuje ľudí vo veku 55 – 60 rokov, je však diagnostikovaná aj podstatne mladším. Veľmi zriedkavo je diagnostikovaná aj deťom. Vyvíja sa pomalšie ako akútne typy leukémií a tvorí približne pätinu zo všetkých leukémií u dospelých pacientov.
CML má približne rovnaký klinický priebeh u mužov aj u žien.
Je len veľmi málo známych rizikových faktorov CML, ktoré zvyšujú náchylnosť na vznik leukémie, ale nemusia nevyhnutne viesť k jej rozvoju.
Čo môže zvýšiť riziko CML? Začalo sa to pesticídmi a arzénom…
Riziko CML môže zvýšiť vystavenie sa vysokým dávkam žiarenia (radiácie). Zvýšené riziko rozvoja CML má populácia prežívajúca po výbuchu atómovej bomby, nehodách jadrových reaktorov, no aj rádiológovia pred rokom 1950, keď bolo po prvý raz zavedené ochranné tienenie.
Mierne zvýšené riziko rozvoja CML majú aj ľudia vystavení pri práci pesticídom alebo benzénom.
Príčina chronickej myelocytovej leukémie je v súčasnosti známa ako dôsledok špecifickej genetickej abnormality, ktorá nastane v krvnej kmeňovej bunke. Čo k tejto abnormalite vedie, nie je známe.
Pacientov so splenomegáliou (zväčšenou slezinou) a abnormálne vysokým počtom leukocytov po prvý raz zaznamenali v 40. rokoch 19. storočia vo Francúzsku, Nemecku a Škótsku.
Jedinou dobre zdokumentovanou terapiou v 19. storočí bolo používanie arzénu, čo nepochybne znížilo počet leukocytov, pre predĺženie života to však zrejme nemalo prínos.
Tieto prvé prípady boli pravdepodobne príkladmi chronickej myelocytovej leukémie (CML), vtedy nazývanej chronická granulocytová leukémia.
„Nie je to ten typ ochorenia, ktoré je spôsobené rizikovými faktormi typu fajčenie, nesprávna životospráva, chemické škodliviny a podobne. Nie je to ani dedičné ochorenie, vrodené, hoci sa v tejto súvislosti veľmi často rozprávame o chromozómoch. Nejde o genetické ochorenie, ale ide o chromozómovú zmenu, ktorá vzniká počas života. Nevieme síce príčinu, ale u väčšiny pacientov to vieme dobre liečiť. Príčinu – čo to spôsobuje, prečo sa takzvane „pobláznia tie chromozómy“, nevieme.“ Hovorí MUDr. Katarína Slezáková, PhD, lekárka Kliniky hematológie a transfúziogie LF UK a UNB, Antolská, Bratislava.
Chromozóm 22
V 20. storočí boli dôležitými krokmi objav chromozómu Philadelphia v roku 1960 a translokácie (9-22) v roku 1973. Nasledovali definícia oblasti klastra zlomových bodov na chromozóme 22 v roku 1984 a dôkaz transkriptu BCR-ABL v roku 1985.
Veľký prelom v chápaní mechanizmu vzniku CML prišiel v roku 1960. Peter Nowell a David Hungerford z Philadelphie objavili v jadrách nádorových buniek malý neznámy chromozóm. Chromozómy sú de facto nositeľmi genetickej informácie a ľudia disponujú celkovo 23 pármi. U pacientov s CML sa však objavil nový, dosiaľ neznámy chromozóm.
Neskôr sa zistilo, že spomínaný malý chromozóm je v skutočnosti chromozóm 22, ktorého veľká časť (nazývaná BCR) je premiestnená na chromozóm 9 (v oblasti nazývanej ABL) a naopak.
Hovoríme teda o vzájomnej výmene (translokácii) častí dvoch chromozómov za vzniku Philadelphia chromozómu.
Táto špecifická genetická abnormalita (translokácia chromozómov 9 a 22) môže byť zistená u 95 % pacientov s CML buď z buniek periférnej krvi alebo z kostnej drene. Práve preto je Svetovým dňom CML 22. september.
„Dva chromozómy – 9 a 22 si vymenia ramienko. To sa odborne volá translokácia, teda výmena, a touto výmenou vzniká patologický chromozóm, ktorý sa volá Filadelfský chromozóm.
Translokáciou medzi chromozómami 9 a 22 vzniká chorý gén, odborne sa volá fúzny, teda spojený gén, BCR-ABL.
Filadelfský chromozóm a gén BCR-ABL stimuluje kostnú dreň k zvýšenej tvorbe určitého podtypu bielych krviniek. U niektorých pacientov to spôsobuje aj zvýšenie krvných doštičiek a nie zriedka sa to prejavuje aj zväčšenou slezinou.“ hovorí MUDr. Katarína Slezáková, PhD, lekárka Kliniky hematológie a transfúziogie LF UK a UNB, Antolská, Bratislava.
Načo si treba dávať pozor?
Slabosť, únava, slabá fyzická kondícia, zadýchavanie sa, bledosť. Je to ale taká iná únava – aj si oddýchnete, aj sa vyspíte a stále ste unavený.
Ak je veľká slezina, môže pacient pociťovať bolesti brucha.
Niekedy nemusí mať pacient žiadne ťažkosti a ochorenie sa zistí náhodne. Alebo sú príznaky veľmi mierne.
A ešte treba spomenúť jeden príznak a to je výrazné nočné potenie. Nadmerné potenie, najmä v noci, také, že sa človek musí až prezliecť. To býva pri zhubných hematologických ochoreniach často prítomné.
Diagnostika CML
Diagnostika ochorenia zahŕňa vyšetrenie u špecialistu a laboratórne vyšetrenia. Medzi tie patria vyšetrenie kompletného krvného obrazu a diferenciálneho rozpočtu bielych krviniek a vyšetrenie kostnej drene a biochemických parametrov z krvi.
Jedným zo spôsobov, ako zistiť počet leukemických buniek v tele a diagnostikovať Ph+ CML, je použitie špeciálneho testu. Ide o štandardizovaný PCR test (na molekulovej úrovni), ktorý je dostatočne citlivý a presný, aby zaznamenal aj najmenšie stopy leukemických buniek.
Kompletný krvný obraz (KO) zahŕňa vyšetrenie počtu červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek.
V diferenciálnom rozpočte sa vyšetruje vzhľad a počet jednotlivých typov bielych krviniek.
Vyšetrenie kostnej drene (biopsia kostnej drene) je vyšetrenie, pri ktorom sa v lokálnej anestézii pomocou špeciálnej ihly získavajú vzorky kostnej drene z hrudnej alebo z panvovej kosti.
Tie sa následne môžu vyšetriť cytologicky, vtedy vzorky obsahujú tekutinu s bunkami kostnej drene (aspiračná biopsia) alebo histologicky, ak je súčasťou vzorky aj kostné tkanivo. Biopsia kostnej drene slúži aj na získanie cytogenetického materiálu.
Okrem týchto vyšetrení sa realizuje aj klasické cytogenetické vyšetrenie, ktoré sa používa na analýzu chromozómov buniek. Sleduje sa počet, veľkosť, tvar a usporiadanie chromozómov.
Na toto vyšetrenie je potrebné použiť krvinky, ktoré sa aktívne delia, preto je vhodná vzorka z kostnej drene. Používa sa na dôkaz prítomnosti Philadelphia chromozómu, ktorý má kľúčový význam pre diagnózu CML.
V niektorých prípadoch sa Philadelphia chromozóm nenájde, ale je prítomný iba BCR-ABL gén. Pri liečbe takýchto pacientov sa postupuje rovnako ako u pacientov s pozitívnym Ph chromozómom.
Ďalším je vyšetrenie s názvom Fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH), ktoré patrí k metódam molekulovej cytogenetiky, používa sa na detekciu BCR-ABL génu a na monitorovanie choroby počas liečby. Tento test nevyžaduje delenie buniek a môže sa uskutočniť s použitím vzorky z krvi. Je menej časovo náročný a oveľa citlivejší.
Polymerázová reťazová reakcia (PCR) patrí k metódam molekulovej genetiky, citlivejšie deteguje BCR-ABL gén, používa sa na monitorovanie liečby a stačia pri nej vzorky z periférnej krvi. Po začatí liečby sa cytogenetické a/alebo molekulové vyšetrenia opakujú zo vzoriek kostnej drene a/alebo periférnej krvi, aby sa zistil počet buniek s Philadelphia chromozómom.
Liečba
„Cieľom liečby je dosiahnuť tzv. kompletnú remisiu ochorenia, teda dostať ochorenie pod kontrolu, zlepšiť kvalitu života pacientov, minimalizovať nežiaduce účinky liečby a zlepšiť dlhodobé prežívanie pacientov, ktoré by sa malo priblížiť prežívaniu bežnej populácie.“ Hovorí MUDr. Zuzana Sninská, PhD., lekárka z Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Antolská, Bratislava.
Podľa jej slov musí pacient ako prvé dosiahnuť hematologickú remisiu, čo znamená, že musí mať normálny krvný obraz. Nemôže mať vysoký počet bielych krviniek, ako mal pri stanovení diagnózy.
Takisto musí mať normálny počet červených krviniek a krvných doštičiek a zmenší sa mu aj slezina, ktorá býva u pacientov pri stanovení diagnózy zväčšená.
Potom sa hodnotí dosiahnutie takzvanej cytogenetickej remisie. To sa robí podľa percentuálneho zastúpenia chromozómu Philadelphia. „Ten majú všetci pacienti v čase stanovenia diagnózy takmer 100 % a my chceme, aby sa toto percento znížilo na čo najnižšie, ideálne až na nulu.“
A tretie je dosiahnutie takzvanej molekulovej remisie. Vyšetruje sa pomocou veľmi citlivej metodiky, ktorá vie zachytiť jednu leukemickú bunku medzi jedným miliónom normálnych buniek.
Optimálnou odpoveďou je tzv. veľká molekulová remisia, ktorá znamená pokles hladiny bcr:abl na menej ako jednu desatinu percenta, a mnohí pacienti dosiahnu aj pokles pod jednu stotinu, alebo aj jednu tisícinu percenta. To je to ideálne, čo môže pacient dosiahnuť.
Vývoj liečby
Liečba CML zaznamenala za posledných viac ako 20 rokov výrazný posun a zo život ohrozujúceho ochorenia sa vďaka nej stalo manažovateľné.
Pacienti, ktorým CML diagnostikovali ešte v deväťdesiatych rokoch, pred sebou nemali veľmi priaznivú budúcnosť. Ochorenie obyčajne sprevádzalo vyradenie z pracovného a spoločenského života.
Podporná liečba zahŕňala dlhodobú liečbu antibiotikami, ako aj častú transfúznu terapiu červenými krvinkami. Často podstupovali aj náročnú chemoterapiu a transplantáciu kostnej drene, obe s neistým výsledkom. Len necelá tretina pacientov prežívala viac ako päť rokov.
Zásadný obrat v liečbe CML znamenalo objavenie a prvé schválené použitie inhibítora tyrozínkinázy (TKI) prvej generácie v roku 2001. Pacientom zrazu stačila jedna tabletka denne, ktorá im umožnila žiť mnohé roky plnohodnotného života.
Mohli ďalej pracovať, venovať sa rodine a svojim záujmom. Časom okrem inhibítorov tyrozínkinázy prvej generácie prišli aj ďalšie podobné lieky vyššej generácie.
„Zhruba pred tými 25 rokmi sa dostal do liečby CML prvý inhibítor tyrozínkinázy (TKI), ktorý zásadne zmenil život aj prognózu pacientov.
Dovtedy mali možnosť vyliečenia len pomocou transplantácie kostnej drene, ktorá však prináša veľké riziko komplikácií, ale aj úmrtia.
Pacientom nevhodným na transplantáciu alebo s nedostupným darcom kostnej drene potom zostávala už len paliatívna liečba, čo znamenalo podávanie chemoterapie, ktorá udržala pacientov niekoľko mesiacov, možno pár rokov, v relatívne lepšej kvalite života, ale neposkytovala nádej na dosiahnutie remisie ani vyliečenie.
Po roku 2000, po zavedení inhibítorov tyrozínkinázy, čo sú tabletky, ktoré teraz používame, môžu pacienti viesť úplne normálny, plnohodnotný život ako bežní ľudia. Len musia chodiť na pravidelné ambulantné kontroly.“ Hovorí MUDr. Zuzana Sninská, PhD., lekárka z Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Antolská, Bratislava.
Rezistencia a intolerancia
Ochorenie sa môže stať rezistentným na liečbu inhibítorom tyrozínkinázy. Táto rezistencia sa môže vyvinúť počas progresie ochorenia u pacienta z dôvodu vzniku mutácií v BCR-ABL tyrozínkináze.
V čase progresie ochorenia a zvýšenia dávky lieku alebo zmeny na iný inhibítor tyrozínkinázy je preto dôležité vyšetriť mutácie, ktoré vedú k vzniku rezistencie na liečbu.
V ojedinelých prípadoch, keď je problémom spolupráca pacienta alebo liekový metabolizmus, je možné stanoviť liekové hladiny v periférnej krvi. Ak majú leukemické bunky špecifickú mutáciu T315I, pacient môže byť liečený iným inhibítorom tyrozínkinázy.
Pacienti, ktorí majú vážne nežiaduce účinky pri liečbe inhibítormi tyrozínkinázy prvej generácie, ako závažné vyrážky, výrazné edémy (opuchy dolných končatín), nahromadenie tekutiny v pľúcach, by mali čo najskôr prejsť na liečbu inhibítormi tyrozínkinázy druhej generácie.
Väčšina pacientov, ktorí netolerujú inhibítory prvej generácie, môžu byť úspešne a bez vedľajších účinkov liečení inhibítormi druhej generácie. S cieľom znížiť riziko nežiaducich účinkov, môže byť dávka inhibítorov druhej generácie redukovaná bez zníženia účinnosti liečby.
V raritných prípadoch, keď pacient netoleruje žiadny inhibítor tyrozínkinázy, sa zvažuje transplantácia kostnej drene od príbuzenského darcu.
V súčasnosti sú tri možnosti liečby CML
1. Inhibítory tyrozínkinázy (TKI) – znižujú počet leukemických buniek v tele tým, že sa naviažu na
Bcr-Abl proteín, ktorý je príčinou vzniku Ph+ CML. Blokujú tak signál, ktorý vedie k produkcii leukemických buniek. Zablokovanie signálu vedie k zníženiu tvorby leukemických buniek a môže pomôcť pri vytváraní priestoru pre rast zdravých krviniek.
2. Transplantácia kmeňových buniek – liečebná metóda, ktorá sa používa najmä pri liečbe zhubných krvných ochorení. Slovo transplantácia znamená, že pacientovi sú podané krvotvorné kmeňové bunky od zdravého darcu, aby nahradili jeho poškodenú alebo zhubne zmenenú krvotvorbu, jeho nefunkčnú alebo zle fungujúcu kostnú dreň.
Vďaka tomu sa obnoví obranyschopnosť organizmu. Krvotvorné bunky získané od darcu sa podajú pacientovi ako transfúzia. Takto vpravené bunky do tela pacienta sa samé uchytia vo vnútri kostí, kde začnú znova rásť a množiť sa a po určitom čase dôjde k obnoveniu tvorby zdravých krviniek.
Riziko v tomto prípade predstavuje takzvaná reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD). Darcove bunky, ktoré sú v tele pacienta nové, môžu pacientove vlastné bunky rozpoznávať ako cudzie, čo vedie k poškodeniu pacientových vlastných buniek.
GvHD spôsobujú darcove T-bunky nachádzajúce sa v štepe, ktoré napádajú pacientovu kožu, gastrointestinálny trakt (ústa, žalúdok a črevo), pečeň, prípadne ďalšie orgánové systémy.
Rovnakým spôsobom darcove bunky rozpoznávajú aj pacientovu leukémiu ako cudziu a zneškodnia ju, čo je hlavný prospešný účinok transplantácie a je známy ako reakcia štepu proti leukémii.
3. Symptomatická liečba – zmierňuje niektoré príznaky ochorenia.
Vyšetrenia a sledovanie počas liečby
Vo všeobecnosti, od tretieho mesiaca od začiatku liečby sa každých šesť mesiacov, až do dosiahnutia a potvrdenia kompletnej cytogenetickej odpovede, opakuje cytogenetické vyšetrenie, a každé tri mesiace do dosiahnutia veľkej molekulovej odpovede PCR.
Keď sa dosiahne a potvrdí kompletná cytogenetická odpoveď, odporúča sa cytogenetické vyšetrenie každých 12 mesiacov, ale nie je potrebné, ak je dostupné a spoľahlivé molekulové vyšetrenie.
Keď sa dosiahne a potvrdí molekulová odpoveď, molekulové vyšetrenie sa odporúča každých šesť mesiacov.
Ak je pacient podľa rizikového skóre vysokorizikový alebo neodpovedá dostatočne na liečbu, odporúča sa častejšie sledovanie.
Po ukončení liečby lekár navrhuje program sledovania s cieľom:
• odhaliť čo najskôr možnú progresiu, relaps alebo návrat leukémie
• zhodnotiť nežiaduce účinky liečby a liečiť ich
• poskytovať psychologickú podporu a informácie na urýchlenie návratu do normálneho života
V období sledovania by mali návštevy u lekára zahŕňať:
• odber anamnézy (zdravotných ťažkostí pacienta), zisťovanie symptómov a fyzikálne
vyšetrenie
• bežné vyšetrenie kompletného krvného obrazu
• opakované vyšetrenie kostnej drene, iba v prípade zlyhania liečby, nevysvetliteľnej trombocytopénie alebo ak sa nedá spoľahlivo urobiť molekulové vyšetrenie
Život s „takmer skrotenou“ leukémiou
Je veľmi ťažké žiť s myšlienkou, že sa leukémia môže kedykoľvek vrátiť. Na základe súčasných poznatkov však neexistuje žiaden špecifický spôsob zníženia rizika návratu choroby po ukončení liečby.
Návrat do „normálneho života“ preto pre niektorých pacientov nie je ľahký. A to v dôsledku samotného ochorenia i liečby. Obavy v nich môžu vzbudzovať otázky spojené s telesným vzhľadom, sexualitou, slabosťou, prácou, emóciami alebo životným štýlom.
Pomôcť im však môže rozprávať sa o týchto otázkach s príbuznými, priateľmi, ostatnými pacientmi alebo lekármi. Vo viacerých krajinách je na tento účel dostupná aj podpora pacientskych organizácií formou poskytovania poradenstva pri riešení problémov pri liečbe ako aj dobrá onkopsychologická podpora alebo telefonické informačné služby a linky pomoci.
Na Slovensku v roku 2010 s cieľom chrániť a presadzovať práva, ako aj obhajovať záujmy pacientov s diagnostikovanou chronickom myelocytovou leukémiou, vznikla pacientska organizácia CML life.
Občianske združenie aktívne vplýva na tvorcov legislatívy a právnych predpisov tak, aby sa zlepšila dostupnosť liečby pre pacientov s CML.
Podporuje potreby občanov s CML tým, že sprostredkúva informácie o aktuálnych problémoch pacientov, zastupuje ich voči zdravotným poisťovniam, ako aj orgánom štátnej správy, v spolupráci s odborníkmi zvyšuje povedomie o ochorení, pacientom poskytuje priestor a možnosť aj na výmenu informácií a poradenstvo s hematológmi. CML life dokáže pacientom poskytnúť podporu aj mimo ambulancie.
Viac informácií je dostupných na webstránke cmllife.sk.
PE: Andrea Hinková
Martin Petráš
redakcia PremiumNews
